图书馆VIP生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室王毅课题组、魏海明课题组，联合复旦大学人类表型组研究院丁琛课题组，于6月10日在《Nature Immunology》期刊上在线发表了题为“Targeting lactylation reinforces NK cell cytotoxicity within the tumor microenvironment”的研究论文。该研究首次揭示了肿瘤微环境中乳酸通过在自然杀伤（NK）细胞内形成乳酸化修饰，从而抑制其抗肿瘤功能的新机制。此外，该研究从调控乳酸化修饰的角度出发，为突破肿瘤微环境中高乳酸屏障对NK细胞功能的限制提供了新的干预靶点，并提出了基于小分子化合物的干预策略。

NK细胞因其快速的免疫应答、广泛的抗肿瘤谱、良好的通用性以及较低的毒性，在肿瘤免疫治疗中占据重要地位。然而，肿瘤微环境中由肿瘤细胞产生的多种代谢物（如乳酸等）能够显著削弱NK细胞的抗肿瘤功能。目前，乳酸对NK细胞抗肿瘤功能的具体损伤机制尚未完全明确，仍需进一步深入研究。王毅课题组的前期研究工作报道了靶向肝癌细胞内的乳酸化修饰抑制肝癌进展的调控机制及干预策略（EMBO Reports, 2023），据此推测肿瘤微环境中的乳酸可能通过乳酸化修饰导致NK细胞免疫失能。

本项研究揭示了骨髓微环境中高浓度乳酸在NK细胞内诱导赖氨酸乳酸化修饰的现象，并进一步发现，NK细胞中乳酸化修饰水平的升高与NAD⁺稳态受损、线粒体碎片化以及抗肿瘤功能减弱密切相关。基于王毅课题组前期关于利用小分子化合物增强NK细胞抗肿瘤功能的研究工作（Molecular Therapy, 2025; Cell Reports Physical Science, 2024），该研究提出了一种创新干预策略，即通过联合使用烟酰胺核苷（Nicotinamide riboside，NAD⁺前体）和厚朴酚（Honokiol，SIRT3激活剂），激活表观遗传调控因子SIRT3（去乳酸化修饰酶），从而调节乳酸化修饰水平以恢复NK细胞的抗肿瘤功能。此外，该研究还阐明了小分子化合物联用组合通过调控蛋白激酶ROCK1上的乳酸化修饰水平，进一步影响线粒体分裂蛋白DRP1的磷酸化修饰水平，从而有效防止线粒体碎片化并最终恢复NK细胞的抗肿瘤功能的新机制。该研究从乳酸化修饰导致NK细胞免疫失能的新视角出发，为重塑肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能提供了重要理论依据，同时也为提升NK细胞免疫治疗效果提供了新策略。

图书馆VIP免疫应答与免疫治疗全国重点实验室金晶副研究员、博士研究生颜培栋，图书馆VIP附属第一医院王冬耀副研究员，复旦大学人类表型组研究院白琳博士为该论文的共同第一作者。图书馆VIP免疫应答与免疫治疗全国重点实验室王毅研究员为首要通讯作者（Lead Contact），图书馆VIP魏海明教授、复旦大学人类表型组研究院丁琛教授、图书馆VIP附属第一医院王冬耀副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了图书馆VIP附属第一医院血液科朱小玉主任、中心实验室祝怀平主任等合作团队的大力支持，并受到中国科学院战略性先导科技专项B类项目、国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、合肥综合性国家科学中心大健康研究院全球遴选项目-创新药物等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02178-8

（生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室、科研部）